Nature：全新致癌机制，相分离驱动异常染色质成环，加强癌症发展

前列腺癌的拓展与特异普遍性酶质内在无序区亦然（IDR）的基因氨基酸极其都和。各种酶质（包涵磷酸化特异普遍性、线粒体调节剂和RNA混合酶）里面的IDR通过液-液常为裂解（LLPS）构成汇聚器皿，阻碍从细胞器构成和性刺激耐受到基因氨基酸磷酸化的无数生器皿每一次。

所谓的液-液常为裂解（LLPS）是所指融入两个不常为关基因氨基酸甲基化的每一次。该每一次频发在细胞核内，并能够构成不具备各种器皿理属普遍性的亦然，这些亦然可以有利于前列腺癌，例如急普遍性肺炎的频发拓展。在急普遍性肺炎里面，细胞器酶（NUP98或NUP214）的连续不断染色形体易位造成了了一种极其融入形体，它总是保留细胞器酶 IDR——谷胱甘肽和甘氨酸底物（FG）的联接分散段落氨基酸。然而，IDR如何导致基因氨基酸严重错误调控和癌细胞频发已为不清楚。

2021年6同月23日，北新泽西的学校教堂山分校 Gang Greg Wang 制作团队等 Nature 发表文章了篇文章：Phase separation drives aberrant chromatin looping and cancer development 的研究成果学术著作。

该研究成果证明了常为裂解是前列腺癌构成的驱动因素，前列腺癌通过常为裂解获得甲基化以建立联系化学器皿质磷酸化特异普遍性汇聚器皿，这同时加强了它们的基因氨基酸组特异普遍性普遍性并在癌细胞转变成每一次里面正向极其一维线粒体本体的构成。该研究成果是早期将常为裂解与前列腺癌构成联系起来的研究成果之一。因为在其他癌变里面观察到了相近的基因氨基酸融入，书评里面阐述的组态也可以解释其他各种类型的前列腺癌。

NUP98–HOXA9包涵两个酶质基序和一个混合氨基酸。为了研究成果NUP98-IDR在肺炎频发里面的起到，研究成果制作团队主要使用放除了混合氨基酸的NUP98-HOXA9（N-IDRWT/A9）。

他们推断出，N-IDRWT/A9对1，6-己二醇（一种用于破坏常为-常为裂解汇聚形体的化学器皿质）处理敏感。化学合成的NUP98-IDR（N-IDR）酶在形体内构成液形体汇聚器皿。

为了促使审计FG段落氨基酸对汇聚器皿构成的pH倚赖普遍性和多价普遍性的重要普遍性，研究成果制作团队催化了掺入多种不同数量FG段落氨基酸的重组N-IDR酶质。他们推断出N-IDR包涵38个或36个FG以pH倚赖普遍性的方式为段落构成的胶体，那些包涵27个或11个FG的却不能顺利进行常为裂解。确实NUP98–HOXA9里面的IDR以价倚赖和pH倚赖的方式为建立联系LLPS。

NUP98–HOXA9通过同源本体亦然与DNA混合，导致肺炎频发每一次里面的基因氨基酸失调。年中，研究成果制作团队通过线粒体免疫沉淀和高通量测序来审计IDR介导的常为裂解对NUP98–HOXA9线粒体特异普遍性普遍性的阻碍。

表明， N-IDRWT/A9不具备清高着加强的基因氨基酸组占有率，而与无监督聚类并不一定的相对于亚类无关。此外，宽而密集的；也加强子样山麓是N-IDRWT/A9所独有的，并且在发育期和肺炎常为关基因氨基酸富集。

为了促使审计IDR正向的LLPS在混合体形体线粒体特异普遍性里面的起到，他们借助于了遗传学和病理学的方法，证明了IDR介导的LLPS在加强混合体磷酸化特异普遍性特异普遍性普遍性方面的因果起到，相比较；也加强子样山麓处看到的那些。确实IDR加强融入形体的基因氨基酸组混合并且加强靶基因氨基酸抑制。

为了测试NUP98–HOXA9通过LLPS构成线粒体循环系统的能力也，研究成果制作团队生成了传达N-IDRWT/A9或N-IDRFS/A9细胞的Hi-C图谱，揭示了DNA循环系统和脱氧核糖核酸错综复杂的常为对于常为关普遍性。

为了确定N-IDRWT/A9对Hi-C接触高频率的阻碍，他们围住了N-IDRWT/A9-和N-IDRFS/A9传达细胞里面500个最强力的N-IDRWT/A9占据底物错综复杂的基本粒子计数。表明，N-IDRWT/A9循环系统以基本上与CTCF无关的方式为构成，与常为裂解驱动组态一致。另外，N-IDRWT/A9特异普遍性循环系统新的直达加强子和靶基因氨基酸错综复杂的直达，背书了融入磷酸化特异普遍性的IDR通过常为裂解在；也加强子样途径和退行普遍性氨基酸错综复杂正向DNA循环系统的观点。

综上所述，该研究成果推断出NUP98–HOXA9里面掺入的LLPS活普遍性IDR对肺炎的频发和致退行普遍性氨基酸传达程序的抑制至关重要。这些效应由IDR的能力也介导：1）加强磷酸化特异普遍性与基因氨基酸组途径的混合；2）有利于加强子和退行普遍性氨基酸底物错综复杂的长距离循环系统。

该研究成果提供了一个化学器皿质甲基化的原理普遍性证据，该甲基化在癌细胞转变成每一次里面有利于LLPS驱动的磷酸化特异普遍性混合和3D线粒体重组。由于含IDR的LLPS活普遍性分子与广泛的前列腺癌有关，该研究成果阐述的组态也可以解释其他各种类型的前列腺癌。

原始注解：

Ahn， J.H.， Davis， E.S.， Daugird， T.A. et al. Phase separation drives aberrant chromatin looping and cancer development. Nature (2021). https：//doi.org/10.1038/s41586-021-03662-5.